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14年,这项大科学计划干了哪些事儿
来源:科技日报  作者:  发布时间:2018-11-01

全球每年约有70万例左右的新发肝癌病人,其中35万例以上在中国。中国是肝病大国,同时也是肝癌大国。一直以来,人类和肝病的斗争不曾停歇。

“得了肝癌不可怕,怕的是其复发转移,要抑制肿瘤的复发和转移,需要对其表达的标志蛋白分子进行监测和预警。如果执行肝脏基本代谢及解毒功能的蛋白质表达量降低,而与肿瘤侵袭迁移相关蛋白质分子群的表达量增高,预示着患者预后较差,是术后的重点监测对象。”军事科学院军事医学研究院研究员姜颖说,在完成计划“两谱、两图、三库”的科学目标后, 研究团队正在做的是对肝癌等疾病进行蛋白质组分子分型和个性化临床诊疗及干预方案的制定。

而姜颖所说的“计划”,是始于2004年由我国领衔主导的,美、英、法等17个国家顶尖科学家团队参与的“国际人类肝脏蛋白质组计划”。上述研究成果,近日将以论文形式刊发于国际知名期刊。

在10月27—29日召开的2018世界生命科学大会上,国际人类肝脏蛋白质组计划亮相中国生命科学领域重大成果展示区。计划目前进展如何?我国又为何能牵头实施这一生命科学领域的国际大科学计划?科技日报记者就此展开采访。

解密基因组,绕不开蛋白质组

说到蛋白质组计划,就不得不提到人类基因组。2003年,随着人类基因组计划的完成,人类基因的注释与确认成为生命科学面临的重要任务之一。

“基因组和蛋白质组的关系,好比词典与文章、元素表与化工厂的关系。”时任国际人类蛋白质组计划执委、中科院院士贺福初说,蛋白质是生命活动的主要执行者,想要解密基因组,必须先系统认识蛋白质组。

2002年,师从著名遗传学家谈家桢的贺福初院士率先提出人类肝脏蛋白质组计划,并提出建立蛋白质组“两谱、两图、三库”的科学目标,得到了国际同行的广泛响应。

“我国牵头的国际人类肝脏蛋白质组计划,作为国际人类蛋白质组计划的首批计划之一被优先启动,美国牵头的是人类血浆蛋白质组计划。”姜颖自2003年博士毕业后就投身人类肝脏蛋白质组计划,如今已是团队核心人物。她说,人类基因组计划是以染色体进行国际分工,人类蛋白质组计划则以人体的组织器官进行划分。

之所以我国科学家将人类蛋白质组计划首个目标聚焦于肝脏,是因为中国有1.5亿以上的肝炎病毒携带者,每年死于病毒性肝炎及与病毒性肝炎相关的肝纤维化、肝硬化和肝癌的人数占世界总数半数以上,每年医疗费用逾千亿元(占国民生产总值的1%以上),控制肝病的发生发展和提高肝病患者的生活质量迫在眉睫。

该计划通过对肝脏蛋白质全景式、高通量和规模化的研究,解析肝脏蛋白质在生理、病理过程中的功能意义,发现一批肝脏疾病的新型诊断标志物、药物作用靶标和创新药物,为全面提高疾病预防诊治水平、降低医疗费用提供有效手段。

从1%跨越到30%,从参与走向引领

作为开发疾病预防诊治药物和技术的直接靶体库,人类蛋白质组已成国际生物科技研发的战略制高点。国家自然基金委、科技部“863”“973”计划以及《国家中长期科技规划纲要》中,都对蛋白质组学研究予以持续支持。

值得关注的是,在国际人类肝脏蛋白质组计划中,中国承担其中30%的工作量。而此前,中国参与由美国领导的人类基因组计划,仅承担其中1%的工作任务。

从1%到30%的跨越,意味着中国在国际大科学计划中从参与走向了引领,背后是中国蛋白质组学的厚积薄发。贺福初表示,在国家大力支持下,中国蛋白质组学很快建立起比较完善和先进的技术体系,涌现出一批优秀的蛋白质组学科技人才,产出一批具有重大影响的科技成果,较早地在国际上发出了自己的声音,有了更加重要和突出的话语权,国际学术影响和地位不断提升。

“贺福初院士敏锐意识到蛋白质组成为国际战略资源竞争点,如果不从源头进行创新占领制高点,别人也不会跟着你的科学目标和技术策略走。”姜颖告诉记者,国际人类肝脏蛋白质组计划的实施过程中,贺福初院士一再强调要做“顶天立地”的科学,科学价值和社会效益的原始创新,是中国能够引领世界科技发展的重要因素之一。

就在2010年,国际人类肝脏蛋白质组计划“两谱、两图、三库”的科学目标初步实现。我国科学家历时5年多的艰辛探索,完成了人类肝脏蛋白质组表达谱和修饰谱,绘制了蛋白质相互作用连锁图和定位图。“三库”则是建立符合国际标准的肝脏标本库、发展规模化抗体制备技术并建立肝脏蛋白质抗体库和建立完整的肝脏蛋白质组数据库。

数据资源共享,驱动精准医疗发展

“随着国际人类肝脏蛋白质组计划的开展,我们的研究成果大多以论文、专著形式发表,计划中所构建的数据资源全部开放、资源共享。”谈及计划的目前进展,姜颖以“两谱、两图”为例表示,2010—2015年间,研究人员将解析肝脏蛋白质组的分辨率加深、覆盖率扩大,可以鉴定更多以前“抓不到”的蛋白。“以前仅能鉴定六千多个蛋白质,现在我们可以鉴定到肝脏中一万多种蛋白质。而2015年以后,随着蛋白质组鉴定技术的通量化和微量化,我们有能力开展大规模、微量临床样本的蛋白质组鉴定了,与精准医疗的联系也越发紧密。”

姜颖亲历了中国蛋白质组计划从无到有、从跟着人家干到牵头引领的全过程。让她自豪的是,中国蛋白质组学的发展可以应用于我国重大疾病个性化治疗方案的制定,这是作为基础研究科研人员最为欣慰的。

 “对126例肝癌及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据产出后,我们发现,目前临床上认为的早期肝癌患者,其蛋白质组构成有很大不同,可以据此分成三种不同的蛋白质组亚型,而不同亚型的患者,术后应该对应不同的治疗方案。”姜颖说,科研人员监测发现,早期肝癌病人在进行手术切除后,约30%的患者术后复发转移的危险系数非常大,蛋白质组数据会为病人提供相应的候选靶向治疗方案。

十多年间,国际人类肝脏蛋白质组计划交出了一份傲人的成绩单:成功构建国际上质量最高、规模最大的人类第一个器官——肝脏蛋白质组的表达谱、修饰谱、连锁图及其综合数据库;首次实现人类组织/器官转录组和蛋白质组的全面对接;发现一批针对肝脏疾病、恶性肿瘤等重大疾病的生物标志物、潜在药靶和蛋白质药物……

2014年,经过多年论证的中国人类蛋白质组计划在京启动,将分三个阶段展开。第一阶段,全面揭示肝癌、肺癌、白血病、肾病等十大疾病所涉及的主要组织器官的蛋白质组,了解疾病发生过程中蛋白质组的主要异常改变,进而研制诊断试剂、筛选药物,力争2018年底完成;第二阶段,争取覆盖中国人的其他常见疾病,提升中国人群疾病的防治水平;第三阶段,实现人类更多疾病的覆盖。

“没有国际人类肝脏蛋白质组计划这一大科学计划的开展,就没有现在蛋白质组学的蓬勃发展和后续人类蛋白质组计划的实施,也就没有我国在该领域的全球影响力和主导地位。”贺福初表示,十多年间科研团队积累的技术、经验、人才等,都是如今开展人类蛋白质组计划不可多得的宝贵财富。


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